Bagi meningkatkan moral selepas kekalahan di Guadalcanal, Yamamoto memutuskan bagi melakukan lawatan pemeriksaan sepanjang Pasifik Selatan. Pada 14 April 1943, di atas usaha perisikan tentera laut Amerika, dengan menggunakan nama kod "Magic", berjaya memintas dan menyahsulitan lapuran mengenai lawatan tersebut.

Perutusan enkripsi asal NTF131755 ditujukan kepada komander Base Unit No. 1, Flotila Udara ke 11 (11th Air Flotilla dan Flotila Udara ke 26 (26th Air Flotilla), memberitahu rancangan lawatan yang disulitkan menggunakan Japanese Naval Cipher JN-25D (Naval Operations Code Book of the third version of RO) dan dipintas oleh Unit Radia Angkatan Armada Pasifik - (Fleet Radio Unit Pacific Fleet).

Perutusan itu mengandungi perincian mengenai tempat, waktu berlepas, dan ketibaan Yamamoto, termasuk juga jumlah dan jenis pesawat yang akan membawa dan mengiringinya dalam perjalanan. Perutusan tersebut menjelaskan bahawa Yamamoto akan terbang ke Bougainville di kepulauan Solomon di persisiran New Guinea, menggunakan Mitsubishi G4M "Betty" — pesawat pengebom berenjin kembar — pada 18 April. Dia akan diiring oleh enam pejuang Mitsubishi Zero, dan dijangka tiba pada 0800 dan kemudiannya berlepas melalui bot ke kepulauan Shortland pada 0840.

Penumpang Pesawat Yamamoto

(Nombor ekor T1-323)

• Pilot Pegawai Warrant Officer Takeo Koyani
• Penumpang Laksamana Isoroku Yamamoto (C-in-C)
• Penumpang Kadet Ishizaki (setiausaha C-in-C)
• Penumpang Kadet Toibana (Pegawai Staff Udara Kanan - Senior Air Staff Officer)
• Penumpang Laksamana Muda Kitamura (Pegawai Kewangan Armada - Fleet Financial Officer)
• Penumpang Laksamana Muda Takata (Pegawai Perubatan Armada - Fleet Medical Officer)

Yang menarik adalah pilihan pesawat yang dipilih bagi membawa penumpang, Mitsubishi G4M "Betty". Betty mengubah operasi pengebom tentera laut Jepun kerana keupayaan jarak amat jauhnya. Terkenal kerana kecenderungannya untuk terbakar kerana tangki luarnya yang besar dan tidak dilindungi yang cenderung untuk meletup apabila terkena tembakan tubi pendek (short burst) musuh, ia dikenali sebagai "pemetik api satu tembakan - one-shot lighter" oleh juru terbang pihak Berikat semasa Perang Dunia II.

Operasi Dendam (Vengeance)

Laksamana Nimitz, apabila diberikan pilihan bagi membunuh rakan sejawatan Jepun, memutuskan dia perlu mendapatkan nasihat pihak atasan. Keseluruhan operasi perisikan mungkin terdedah sekiranya pihak Jepun menyedari bahawa jadual Yamamoto telah dinyah kod. Laksamana Ernest King, pegawai berpangkat tertinggi dalam Tentera laut, memutuskan bahawa mesti mendapatkan kelulusan Presiden. Roosevelt menandatangani arahan esekutif "pembunuhan politik".

Teragak-agak bagi mengesahkan pembunuhan sasaran sedemikian membabitkan silap faham mengenai apa yang sebenarnya dibenarkan (proscribed) oleh undang-undang antarabangsa. Menurut Artikel 23b daripada Hague Convention, "Ia dilarang khas untuk membunuh atau mencederakan dengan khianat mereka yang daripada tentera atau negara lawan." Ini boleh ditakrifkan bukannya sebagai larangan kepada semua pembunuhan sasaran, tetapi bagi pembunuhan untuk dianggap tidak sah, ia perlu menggunakan cara khianat.

Apa yang dianggap misi bunuh diri diberikan kepada juruterbang Tentera Darat U.S. yang dianggap boleh dibuang dan menonjol (colorful and expendable) daripada Tentera udara Kaktus (Cactus Air Force) yang lusuh("Cactus" merupakan kod Berikat bagi pulau)Guadalcanal. Perancangan bagi misi ini disempurnakan oleh timbalan Pemerintah Pejuang (Fighter Command), Liftenen Kolonel Luther S. Moore, yang menjadualkan P-38s jarak jauh Tentera Darat dilengkapi dengan perkakasan navigasi Tentera laut bagi tugasan tersebut. Mereka merupakan satu-satunya pesawat udara dalam lapangan ini yang mampu melakukan penerbangan 425-batu (787 km) ke Bougainville dan kembali. Setiap pejuang membawa meriam 20 mm dan 4 × 50-kaliber (12.7 mm) mesingan, dan apabila dilengkapi dengan tangki gas tambahan 300-gelen (1136 L) sebagai tambahan kepada tangki 165 gelen (625 L) sedia ada, mereka akan membawa cukup bahan api bagi penerbangan pulang dari Guadalcanal ke Bougainville. Pelan penerbangan disediakan oleh Pegawai Pemerintah Operasi (Command Operations Officer), Major Condon.

Di bawah judul "Operasi Dendam - Operation Vengeance", enam belas daripada P-38 dilengkapi khusus daripada Skuardron Pejuang ke 339, US Army Major John W. Mitchell memimpin, terbang daripada Lapangan Henderson, Guadalcanal untuk menyerang hendap Yamamoto di udara dalam perjalanan dari Rabaul ke Bougainville. Tarikh ini, 18 April dipilih khusus pada ulang tahun satu tahun Doolittle Raid, sebahagiannya sebagai membalas dendam kerana ia baru diketahui bahawa tiga orang daripada penyerang yang ditawan telah dipancung oleh pihak Jepun.

Untuk mengelak dikesan, rancangannya adalah menyusur tahap ombak sepanjang jalan ke Bougainville, dan memutuskan hubungan radio. Kumpulan bertugas terbang melebihi 740 km (400 batu) pada jarak tidak lebih 15 meter (50 kaki) dari permukaan air. Ini merupakan misi pemintasan pejuang terjauh dalam perperangan; ia amat mengkagumkan bahawa kapal terbang tersebut sampai kelokasi tepat pada masa setelah merentasi jarak yang sebegitu jauh, sebagaimana juga kapal terbang Yamamoto yang sentiasa tepat pada masanya.

Kumpulan "pembunuh" yang terdiri daripada empat P-38 aitugaskan menyerang dua pengebom "Betty" yang membawa Yamamoto dan kakitangannya dan enam Zeros pelindung (yang berlepas dari lapangan terbang Kahili berhampiran Buin). Pada awal pagi 18 April, kedua Betty dilihat menghampiri lapangan terbang Kahili di Bougainville. Selepas beberapa siri perjuangan (dogfights) berlarutan selama sepuluh minit, pengebom pertama ditembak dengan tembakan mesingan dan terhempas kedalam hutan di bawah. Tidak mengetahui dengan tepat, kapal terbang yang mana membawa Yamamoto, kapal terbang pengebom kedua turut diserang, dan terhempas kedalam laut bersama para penumpangnya iaitu Timbalan Laksamana Matome Ugaki, yang terselamat.

Keenam juruterbang Zero yang merupakan pengiring Yamamoto tidak mampu melakukan apa-apa untum memberi amaran kepada pesawat pengebom yang membawa laksamana dan kakitangannya kerana radio primitif Zero mereka telah dikeluarkan bagi mengurangkan berat, dan pemimpin mereka telah ditembak jatuh. Mereka kemudiannya diberi arahan untuk bertempur sehingga mati, dan dalam tempoh enam bulan, lima daripada keenam juruterbang tersebut telah mati.

Juruterbang kumpulan pembunuh terdiri daripada Tom Lanphier, Rex Barber, Besby Holmes, dan Ray Hine. Dakwaan awal Lanphier bagi "bunuh" tersebut kemudiannya dinafikan; ia adalah Barber, pendua "wingman" Lanphier, yang akhirnya dianugerahkan "bunuh" pada tahun 1972 selepas bukti baru dikemukakan, dalam bentuk wawancara berakam dengan juruterbang Zero tunggal yang terselamat, Kenji Yanagiya. Salah seorang juruterbang dalam kumpulan pembunuh turut hilang dalam pertembungan tersebut.

Yamamoto kelihatannya terbunuh di udara oleh peluru mesingan yang mengenai kepalanya, walaupun terdapat persoalan samaada di terbunuh serta merta. Mayat Yamamoto dijumpai oleh pasukan pencari dan selamat Jepun, diketuai oleh jurutera Tentera Leftenan Hamasuna, pada keesokan harinya dalam hutan di utara Buin. Menurut sumber semasa, dia telah tercampak keluar daripada bangkai kapal terbang, tangannya yang bersarung tangan mengenggam hulu pedang samurainya. Menurut Leftenan Hamasuna, Yamamoto dapat dikenali dengan serta-merta, duduk dengan sempurna di bawah pokok, kepalanya tunduk seolah-olah bertafakur; bagaimanapun, berdasarkan bukti menunjukkan Yamamoto hampir mati sebelum kapal terbang terhempas, ia dipercayai bahawa mayatnya dikemaskan oleh pasukan pencari sebagai tanda hormat.

Di Jepun ini dikenali sebagai kejadian "Navy k?. Ia meningkatkan moral di Amerika Syarikat, dan mengejutkan tentera Jepun yang hanya diberitahu secara rasmi mengenai kejadian tersebut pada 21 May 1943. Untuk menutup fakta bahawa pihak Berikat membaca kod Jepun, Akhbar Amerika Syarikat menerbitkan berita bahawa pemerhati pantai awam di Solomon melihat Yamamoto menaiki kapal terbang pengebom dikawasan tersebut.

Di Jepun ini dikenali sebagai kejadian "Navy k?. Ia meningkatkan moral di Amerika Syarikat, dan mengejutkan tentera Jepun yang hanya diberitahu secara rasmi mengenai kejadian tersebut pada 21 May 1943. Untuk menutup fakta bahawa pihak Berikat membaca kod Jepun, Akhbar Amerika Syarikat menerbitkan berita bahawa pemerhati pantai awam di Solomon melihat Yamamoto menaiki kapal terbang pengebom dikawasan tersebut.

Kapten Watanabe dan kakitangannya membakar mayat Yamamoto di Buin, dan abunya dikembalikan ke Tokyo di atas kapal tempur Musashi, kapal pemerintah terakhir Yamamoto. Yamamoto diberikan pengebumian negara penuh pada 3 Jun 1943, di mana dia menerima, posthumousl, gelaran Laksamana Armada (Fleet Admiral) dan dianugerahkan Order of the Chrysanthemum, Pangkat Pertama. Sebahagian abunya ditanam di perkuburan umum di Tuma, Tokyo, dan bakinya diperkuburan leluhurnya di Kuil Chuko-Ji di Bandar Nagaoka.

Bangkai kapal terbang Yamamoto terletak di dalam hutan berhampiran Moila Point, beberapa kilometer di jalan Panguna-Buin. Papan tanda boleh dijumpai berhampiran perkampungan Aku, 24 km di luar Buin. Satu lorong kebangkai pesawat tersebut telah disediakan di dalam hutan, satu jam perjalanan dari jalan besar.